Skrywer / 1,2 Hu Rong 1 Hol drom Drum Song Xuezhi voor die 1 toer Jinsong 1 – Die nuwe 1, 2
【Abstrakt】 Borosilikaatglas is 'n wyd gebruikte verpakkingsmateriaal en oplossinghouer in die farmaseutiese industrie.Alhoewel dit die eienskappe van hoë weerstand het, soos glad, korrosiebestandheid en slytasieweerstand, kan die metaalione en silanolgroepe wat in boorsilikaatglas voorkom steeds met dwelms in wisselwerking tree.In die ontleding van chemiese middels deur hoë werkverrigting vloeistofchromatografie (HPLC), is die tipiese inspuitflessie borosilikaatglas.Deur die effek van HPLC-glasflessies van drie handelsmerke op die stabiliteit van solifenasiensuksinaat, wat 'n swak alkaliese verbinding is, te ondersoek, is gevind dat die adsorpsie aan die alkaliese middels bestaan het in die glasflessies wat deur verskillende vervaardigers vervaardig word.Die adsorpsie is hoofsaaklik veroorsaak deur die interaksie van geprotoneerde amino en dissosiatiewe silanolgroep, en die teenwoordigheid van suksinaat het dit bevorder.Die byvoeging van soutsuur kan die geneesmiddel desorbeer of die byvoeging van gepaste hoeveelheid organiese oplosmiddels kan adsorpsie voorkom.Die doel van hierdie referaat is om die dwelmtoetsondernemings te herinner om aandag te gee aan die interaksie tussen alkaliese middels en glas, en om die data-afwyking en die ondersoekwerk van afwyking wat veroorsaak word deur die gebrek aan kennis van die adsorpsie-eienskappe van glasbottels in die proses van geneesmiddelontleding.
Sleutelwoorde: Solifenacin-suksinaat, aminogroep, HPLC-glasflessies, adsorbeer
Glas as 'n verpakkingsmateriaal het die voordele van gladheid, maklike uitskakeling en korrosiebestandheid.Korrosie, slytasieweerstand, volumestabiliteit en ander voordele, dus word dit wyd gebruik in die farmaseutiese toepassing.Medisinale glas word verdeel in natriumkalsiumglas en borosilikaatglas, volgens die verskillende komponente wat dit bevat.Onder hulle bevat sodakalkglas 71%~75%SiO2, 12%~15% Na2O, 10%~15% CaO;borosilikaatglas bevat 70%~80% SiO2, 7%~13%B2O3, 4%~6% Na2O en K2O en 2%~4% Al2O3.Borosilikaatglas het uitstekende chemiese weerstand as gevolg van die gebruik van B2O3 in plaas van die meeste van Na2O en CaO
Vanweë die wetenskaplike aard daarvan, is dit gekies as die hoofhouer vir die vloeibare medisyne.Boorsilikoonglas, selfs met sy hoë weerstand, kan egter steeds interaksie met dwelms hê. Daar is vier algemene reaksiemeganismes soos volg [1]:
1)Ioonuitruiling: Na+, K+, Ba2+, Ca2+ in die glas ondergaan ioonuitruiling met H3O+ in die oplossing, en daar is 'n reaksie tussen die uitgeruilde ione en die geneesmiddel;
2) Glasoplossing: Fosfaat, oksalaat, sitrate en tartrate sal die oplos van glas versnel en silicides veroorsaak.en Al3+ word in oplossing vrygestel;
3) Korrosie: EDTA teenwoordig in die geneesmiddeloplossing (EDTA) kan kompleks wees met tweewaardige ione of driewaardige ione in die glas
4) Adsorpsie: Daar is 'n gebreekte Si-O-binding op die glasoppervlak, wat H+ kan adsorbeer
Die vorming van OH- kan waterstofbindings met sekere groepe in die geneesmiddel vorm, wat daartoe lei dat die geneesmiddel aan die glasoppervlak geadsorbeer word.
Die meeste chemikalieë bevat swak basiese amiengroepe. Wanneer chemiese middels met hoë werkverrigting vloeistofchromatografie (HPLC) ontleed word, sal die algemeen gebruikte HPLC outo-samplerflessie wat van borosilikaatglas gemaak is, en die teenwoordigheid van SiO- op die glasoppervlak interaksie met geprotoneerde amiengroepe hê. , sodat die geneesmiddeldigtheid afneem, sal die ontledingsresultate onakkuraat wees, en laboratorium OOS (buite spesifikasie).In hierdie verslag word die swak basiese (pKa is 8.88[2]) middel solifenacin-suksinaat (struktuurformule word in Figuur 1 getoon) as die navorsingsobjek gebruik, en die invloed van verskeie amberkleurige borosilikaatglas inspuitflessies op die mark op geneesmiddelanalise word ondersoek., en vanuit 'n analitiese oogpunt 'n oplossing te vind vir die adsorpsie van sulke middels op glas.
1. Toets deel
1.1 Materiale en toerusting vir eksperimente
1.1.1 Toerusting: Agilent Hoë Doeltreffendheid met UV-detektor
Vloeistofchromatografie
1.1.2 Eksperimentele materiaal: Solifenacin succinate API is vervaardig deur Alembic
Pharmaceuticals Ltd. (Indië).Solifenacin-standaard (99.9% suiwerheid) is by USP gekoop.AR-graad kaliumdiwaterstoffosfaat, triëtielamien en fosforsuur is by China Xilong Technology Co., Ltd gekoop. Metanol en asetonitril (albei HPLC-graad) is by Sibaiquan Chemical Co., Ltd gekoop. Polipropileen (PP) bottels is by ThermoScientific (VS) gekoop. , en 2 ml amberkleurige HPLC-glasbottels is gekoop van Agilent Technologies(China) Co., Ltd., Dongguan Pubiao Laboratory Equipment Technology Co., Ltd., en Zhejiang Hamag Technology Co., Ltd. (A, B, C word hieronder gebruik). onderskeidelik verskillende bronne van glasflessies voor te stel).
1.2HPLC analise metode
1.2.1Solifenasiensuksinaat en solifenasien vrye basis: die chromatografiese kolom isfenomenex luna®C18 (2), 4,6 mm × 100 mm, 3 µm.Met fosfaatbuffer (weeg 4,1 g kaliumdiwaterstoffosfaat, weeg 2 ml triëtielamien, voeg dit by 1 L ultrasuiwer water, roer om op te los, gebruik fosforsuur (pH is aangepas na 2,5)-acetonitril-metanol (40:30:30) as die mobiele fase,
Figuur 1 Struktuurformule van solifenasiensuksinaat
Figuur 2 Vergelyking van piekareas van dieselfde oplossing van solifenacin-suksinaat in PP-flessies en glasflessies van drie vervaardigers A, B en C
die kolomtemperatuur was 30°C, die vloeitempo was 1.0 mL/min, en die inspuitvolume was 50 mL, Die deteksiegolflengte is 220 nm.
1.2.2 Barnsteensuurmonster: gebruik YMC-PACK ODS-A 4,6 mm × 150 mm, 3 µm kolom, 0,03 mol/L fosfaatbuffer (aangepas tot pH 3,2 met fosforsuur)-metanol (92:8) as mobiele fase, vloei tempo 1.0 mL/min, kolomtemperatuur 55 °C, en die inspuitvolume was 90 mL.Chromatogramme is verkry by 204 nm.
1.3 ICP-MS analise metode
Die elemente in die oplossing is ontleed deur gebruik te maak van 'n Agilent 7800 ICP-MS-stelsel, die ontledingsmodus was He-modus (4.3mL/min), die RF-krag was 1550W, die plasmagasvloeitempo was 15L/min, en die draergasvloeitempo was 1,07 ml/min.Die mis kamertemperatuur was 2°C, die peristaltiese pomp lig/stabiliserende spoed was 0.3/0.1 rps, die monster stabiliseringstyd was 35 s, die monster optel tyd was 45 s, en die versameling diepte was 8 mm.
Monster voorbereiding
Solifenacin-suksinaatoplossing: voorberei met ultrasuiwer water, die konsentrasie is 0,011 mg/ml.
1.4.2 Barnsteensuuroplossing: berei met ultrasuiwer water, die konsentrasie is 1mg/ml.
1.4.3 Solifenacin-oplossing: los solifenacin-suksinaat op in water, natriumkarbonaat is bygevoeg, en nadat die oplossing van kleurlose melkwit verander het, is etielasetaat bygevoeg.Die etielasetaatlaag is toe geskei en die oplosmiddel is verdamp om solifenasien te gee.Los 'n gepaste hoeveelheid solifenacin inethanol op (etanol is verantwoordelik vir m 5% in die finale oplossing), en verdun dan met water om 'n oplossing met 'n konsentrasie van 0,008 mg/ml solifenacin voor te berei (met die solifenasien-suksinaatoplossing in die oplossing dieselfde as solifenacin konsentrasie).
Resultate en bespreking
·················································· ··
2.1 Adsorpsiekapasiteit van HPLC flessies van verskillende handelsmerke
Gee dieselfde waterige oplossing van solifenasiensuksinaat in PP flessies en 3 handelsmerke van outomonster flessies is met tussenposes in dieselfde omgewing ingespuit, en die piek area van die hoof piek is aangeteken.Uit die resultate in Figuur 2 kan gesien word dat die piekarea van die PP-flessies stabiel is, en daar is byna geen verandering na 44 uur nie. , en die piekoppervlakte neem steeds af tydens berging.
Figuur 3 Veranderinge in piekareas van solifenasien, barnsteensuur en solifenasien suksinaat waterige oplossings wat in glasflessies en PP flessies gestoor word
Om hierdie verskynsel verder te bestudeer, solifenacin, succinate suur, Waterige oplossings van solifenacin suur en suksinaat in glas flessies van vervaardiger Band PP bottels om die verandering van piek area met tyd te ondersoek, en terselfdertyd die glas
Drie oplossings in flessies is induktief gekoppel met behulp van 'n Agilent 7800 ICP-MSPlasma massaspektrometer vir elementêre analise.Die data in Figuur 3 toon dat inGlass flessies in waterige medium nie barnsteensuur geadsorbeer het nie, maar solifenacinFree base en solifenacin succinaat geadsorbeer het.Glasbottels adsorbeer suksinaat.Die omvang van linasien is sterker as dié van solifenacin vrye basis, op die aanvanklike oomblik Solifenacin succinaat en solifenacin vry basis in glas flessies.Die verhoudings van die piekareas van die oplossings in die PP-bottels was onderskeidelik 0.94 en 0.98.
Daar word algemeen geglo dat die oppervlak van silikaatglas 'n bietjie water kan absorbeer, wat sommige water met Si4+ in die vorm van OH-groepe kombineer om silanolgroepe te vorm In die samestelling van oksiedglas kan polivalente ione skaars beweeg, maar alkalimetaal (soos bv. Na+) en aardalkalimetaalione (soos Ca2+) kan beweeg wanneer toestande dit toelaat, veral alkalimetaalione is maklik om te vloei, kan uitruil met H+ wat op die glasoppervlak geadsorbeer word en Oordra na die glasoppervlak om silanolgroepe te vorm [3-4].Daarom kan die H+-konsentrasie van Die toename ioonuitruiling bevorder om die silanolgroepe op die glasoppervlak te verhoog.deur tabel1 toon dat die inhoud van B, Na en Ca in die oplossing wissel van hoog tot laag.is barnsteensuur, solifenasiensuksinaat en solifenasien.
monster B (μg/L) Na(μg/L) Ca(μg/L) Al(μg/L) Si(μg/L) Fe(μg/L)
water 2150 3260 20 Geen Opsporing 1280 4520
Barnsteensuuroplossing 3380 5570 400 429 1450 139720
Solifenacin Succinate Solution 2656 5130 380 Geen opsporing 2250 2010
solifenacin oplossing 1834 2860 200 Geen opsporing 2460 Geen opsporing
Tabel 1 Elementêre konsentrasies van solifenacin suksinaat, solifenacin en barnsteensuur waterige oplossings gestoor in glas flessies vir 8 dae
Daarbenewens kan daar uit die data in Tabel 2 gesien word dat na berging in glasbottels vir 24 uur, die opgeloste Die pH van die vloeistof gestyg het.Hierdie verskynsel is baie na aan bogenoemde teorie
Flessie No. Herwinningtempo na berging in glas vir 71 uur
(%) Herstelkoers na PH aangepas
Bottel 1 97.07 100.35
Bottel 2 98.03 100.87
Bottel 3 87.98 101.12
Bottel 4 96,96 100,82
Flessie 5 98,86 100,57
Bottel 6 92,52 100,88
Bottel 7 96,97 100,76
Flessie 8 98.22 101.37
Flessie 9 97,78 101,31
Tabel 3 Desorpsie situasie van solifenacin suksinaat na suur byvoeging
Aangesien die Si-OH op die glasoppervlak gedissosieer kan word in SiO-[5] tussen pH 2~12, terwyl solifenasien N voorkom in 'n suur omgewing Protonasie (gemete pH van waterige oplossing van solifenaciensuksinaat is 5.34, die pH-waarde van solifenasien oplossing is 5.80), en die verskil tussen die twee Hidrofiliese interaksies lei tot geneesmiddeladsorpsie op die glasoppervlak (Fig. 3), solifenacin is mettertyd meer en meer geadsorbeer.
Daarbenewens het Bacon en Raggon [6] ook gevind dat in neutrale oplossing hidroksisure met 'n hidroksielgroep in die posisie relatief tot die karboksielgroep Soutoplossings geoksideerde silisium kan onttrek.In die molekulêre struktuur van solifenasiensuksinaat is daar 'n hidroksielgroep relatief tot die posisie van die karboksilaat, wat op die glas sal aanval, SiO2 word onttrek en die glas word geërodeer.Daarom, na soutvorming met barnsteensuur, is die adsorpsie van solifenasien in water selfs meer duidelik.
2.2 Metodes om adsorpsie te vermy
Bergingstyd pH
0h 5.50
24h 6.29
48h 6.24
Tabel 2 pH-veranderinge van waterige oplossings van solifenasiensuksinaat in glasbottels
Alhoewel PP-flessies nie solifenacin-suksinaat adsorbeer nie, Maar tydens die berging van die oplossing in die PP-flessie word ander onreinheidspieke gegenereer en Die verlenging van die bergingstyd verhoog geleidelik die onreinheidspiekarea, wat inmenging tot die opsporing van die hoofpiek veroorsaak het. .
Daarom is dit nodig om 'n metode te ondersoek wat glasadsorpsie kan voorkom.
Neem 1,5 ml waterige oplossing van solifenasiensuksinaat in 'n glasbottel.Nadat dit vir 71 uur in die oplossing geplaas is, was die hersteltempo's almal laag.Voeg 0.1M soutsuur by, pas die pH aan na ongeveer 2.3, vanaf die data in Tabel 3. Daar kan gesien word dat die herwinningstempo's almal teruggekeer het na normale vlakke, wat aandui dat die adsorpsiebergingstydreaksie by laer pH geïnhibeer kan word.
Nog 'n manier is om adsorpsie te verminder deur organiese oplosmiddels by te voeg.Maak 10%, 20%, 30%, 50% metanol, etanol, isopropanol, asetonitrile is voorberei teen 'n konsentrasie van 0.01 mg/ml in Solifenacin-suksinaatvloeistof.Die bogenoemde oplossings is onderskeidelik in glasflessies en PP flessies gesit.By kamertemperatuur Die stabiliteit is bestudeer toon.Die ondersoek het bevind dat te min organiese oplosmiddel nie adsorpsie kan voorkom nie, terwyl organiese oplosmiddel te veel oplosmiddel tot abnormale piekvorm van hoofpiek sal lei as gevolg van oplosmiddel effek.Slegs matige organiese oplosmiddels kan bygevoeg word om effektief te voorkom dat barnsteensuur Solifenacin op glas geadsorbeer word, voeg 50% metanol of etanol by of 30%~50% asetonitriel kan die swak interaksie tussen die geneesmiddel en die oppervlak van die flessie oorkom.
PP flessies Glas flessies Glas flessies Glas flessies Glas flessies
Bergingstyd 0h 0h 9.5h 17h 48h
30% asetonitril 823.6 822.5 822 822.6 823.6
50% asetonitril 822.1 826.6 828.9 830.9 838.5
30% isopropanol 829.2 823.1 821.2 820 806.9
50% etanol 828.6 825.6 831.4 832.7 830.4
50% metanol 835.8 825 825.6 825.8 823.1
Tabel 4 Effekte van verskillende organiese oplosmiddels op die adsorpsie van glasbottels
dat solifenasiensuksinaat by voorkeur in oplossing behou word.Tabel 4 nommers
Dit is getoon dat wanneer solifenasiensuksinaat in 'n glasflessies gestoor word, gebruik
Nadat die organiese oplosmiddeloplossing van die bogenoemde voorbeeld verdun is, is die suksinaat in die glasflessies.Die piekoppervlakte van linasien binne 48h is dieselfde as die piekarea van PP-bottel by 0h.Tussen 0.98 en 1.02 is die data stabiel.
3.0 gevolgtrekking:
Verskillende handelsmerke van glasflessies vir swak basis saamgestelde barnsteensuur Solifenacin sal verskillende grade van adsorpsie produseer, die adsorpsie word hoofsaaklik veroorsaak deur die interaksie van geprotoneerde amiengroepe met vrye silanolgroepe.Daarom herinner hierdie artikel dwelm-toetsmaatskappye daaraan dat tydens vloeibare berging of ontleding, seker wees om aandag te skenk aan die verlies van geneesmiddel, die toepaslike verdunnings-pH of geskikte verdunnings-pH kan vooraf ondersoek word.Voorbeeld so vir organiese oplosmiddels om die interaksie tussen basiese middels en glas te vermy, om data-vooroordeel tydens geneesmiddelanalise en die gevolglike vooroordeel op ondersoek te verminder.
[1] Nema S, Ludwig JD.Farmaseutiese doseervorme – parenterale medikasie: volume 3: regulasies, validering en die toekoms.3de uitg.Crc Press;2011.
[2] https://go.drugbank.com/drugs/DB01591
[3] El-Shamy TM.Die chemiese duursaamheid van K2O-CaO-MgO-SiO2-glase, Phys Chem Glass 1973;14:1-5.
[4] El-Shamy TM.Die tempo-bepalende stap in die dealkalisering van silikaatglase.
Phys Chem Glass 1973;14:18-19.
[5] Mathes J, Friess W. Invloed van pH en ioniese sterkte op IgG adsorpsie tovials.
Eur J Pharm Biopharm 2011, 78(2):239-
[6] Bacon FR, Raggon FC.Bevordering van aanval op glas en silika deur Citrateand
Ander anione in neutrale oplossing.J AM
Figuur 4. Interaksie tussen die geprotoneerde aminogroep van solifenacin en gedissosieerde silanolgroepe op die glasoppervlak
Postyd: Mei-26-2022